Méthodes pour les essais plateforme de phase précoce bayésiens et enrichis

Contexte : La récente pandémie a mis en évidence la nécessité d’accélérer le développement des essais cliniques pour les nouvelles thérapies ainsi que le repositionnement de médicaments existants. En effet, en suivant la démarche habituelle du développement du médicament, où les phases cliniques sont réalisées de manière séquentielle (Phase I, II, et III) et séparée, le temps nécessaire à l’ensemble du processus dépasse facilement une décennie. Afin de réduire ce délai, les essais cliniques randomisés (ECR) en plateforme, généralement adoptés en phase II ou III, offrent une alternative efficace et flexible tout en permettant une évaluation simultanée de plusieurs interventions. Cependant, de nombreuses molécules arrivant à ces phases tardives échouent, et ceci en raison d’une mauvaise estimation de l’efficacité et/ou de la sécurité. Cela reflète, souvent, les limites et les erreurs des essais de phase précoce ; à savoir les phases 0, I et II.

Objectifs : L’objectif de notre projet est de proposer des approches innovantes de type « plateforme », qui soient enrichies et basées sur l’inférence bayésienne. Ces méthodes seront focalisées sur les essais de phases précoces. C’est pourquoi la définition d’essais en « plateforme » doit évoluer au-delà des ECR pour être adaptées aux essais précoces. En se basant sur définition originale, les premières phases de la plateforme permettront une certaine flexibilité, comme l’ajout d’un nouveau bras ou l’arrêt de traitements pour cause de futilité (et/ou de sécurité dans notre cas). Le terme enrichi fera référence à l’utilisation de nouvelles informations, ou du moins à celles qui ne sont habituellement pas ou peu utilisées dans les essais précoces, comme le PET-scan, la modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD), la modélisation mathématique de la réponse immunitaire, et à l’enrichissement des patients recrutés sur la base de leurs biomarqueurs.

Méthodes : Le projet s’articule autour de quatre principaux workpackages (WP). Dans le WP1, nous développons des essais de plate-forme en phase 0/I, basés sur de l’imagerie PET-scan permettant de mesurée de manière précise la concentration d’un médicament dans les différents organes ; le microdosage sur plusieurs espèces animales (précliniques) et de volontaires sains sera comparé, ajouté ou supprimé de manière adaptative afin de mieux caractériser l’extrapolation aux volontaires malades. Dans le WP2, nous développerons des essais de recherche de dose de phase I/II en utilisant des modèles mécanistes PD et/ou PK/PD ; nous utiliserons comme cas d’étude la résistance aux antibiotiques, où la modélisation PK/PD sera utilisée pour discriminer plusieurs régimes de dose; dans le second cas d’étude, nous nous concentrons sur la vaccinologie et les volontaires sains, et nous utilisons des modèles mécanistes de réponse immunitaire pour prendre en compte la variabilité intra-inter individuelle de cette réponse. Dans le WP3, des modèles d’enrichissement pour la phase I/II, utilisant un critère censuré comme la survie, seront proposés lorsqu’un biomarqueur sélectionné est disponible, et le modèle sera étendu aux cas des thérapies combinées. Enfin, dans le WP4, les résultats des WP précédents seront reliés entre eux pour donner le flux de développement clinique possible à suivre.

Perspectives : En termes de santé publique, une connaissance meilleure et plus rapide de l’utilisation d’un médicament peut, à l’avenir, conduire à une meilleure identification des sous-populations dans lesquelles le médicament peut être sûr et le plus efficace, allant vers une médecine de précision d’un point de vue plus réaliste. En termes d’outils pratiques, des logiciels seront développé pour permettre aux chercheurs d’utiliser facilement les méthodologies proposées.