Mécanismes épigénétiques de vulnérabilité à l’addiction à la cocaïne : étude du rôle de l’histone méthyl-transférase PRDM2 au moyen d’un modèle animal basé sur les critères cliniques de la pathologie

L’usage de cocaïne est en expansion en France et en Europe. Il est à craindre une forte augmentation des cas d’addiction ; une psychopathologie qui touche 15 à 20% des usagers. Mieux comprendre les mécanismes neurobiologiques qui conduisent certains usagers à perdre le contrôle sur leur usage de cocaïne est un enjeu majeur. Dans le domaine des addictions, comme dans celui de l’oncologie, les facteurs épigénétiques sont proposés comme des cibles thérapeutiques d’intérêt. Néanmoins, parmi les nombreuses altérations épigénétiques provoquées par la cocaïne, y en a-t-il, et lesquelles, qui jouent effectivement un rôle dans le processus addictif ou sont-elles des effets collatéraux de la cocaïne sans lien avec l’addiction ?

Nous proposons que des adaptations épigénétiques provoquées par la cocaïne au sein de la voie cortex prélimbique (PL)-noyau accumbens core (NacC) jouent un rôle clé dans la vulnérabilité à l’addiction. Nous étudierons une cible originale dans le cadre de la cocaïne, l’enzyme méthyl-transférase PRDM2, un facteur récemment impliqué dans la prise compulsive d’alcool chez le rat.

Notre projet repose sur l’utilisation d’un modèle d’addiction à la cocaïne chez le rat qui reproduit les critères diagnostiques de la pathologie et permet une étude longitudinale de la pathologie, qui se développe chez 15 à 20% de la population testée. Nos objectifs sont: 1. Etudier les différences d’expression et d’activité de Prdm2 entre animaux vulnérables et résistants à l’addiction à la cocaïne, dans le PL et le NacC de l’usage précoce à l’usage tardif de cocaïne. Nous couplerons des approches de RNAseq, ChIP Seq, RBS. 2. Evaluer l’effet d’une inactivation de l’expression de Prdm2 dans la voie PL-NacC, sur la vulnérabilité à développer une addiction à la cocaïne. Nous utiliserons une approche virale permettant de réduire l’expression de Prdm2 au moyen de shRNA. Notre projet doit permettre de définir le rôle dans l’addiction à la cocaïne de PRDM2 dans la voie PL-NaC.