Dépistage des médicaments antiépileptiques (MAE): un pipeline prénatal et trans-générationnel pour l’évaluation des risques neuro-développementaux

L’utilisation de médicaments anticonvulsivants (ASM) pendant la grossesse représente un problème clinique. Pour stopper les crises généralisées ou partielles, des molécules sont disponibles avec des indications de sécurité variables ou seulement partiellement disponibles, avec des lacunes critiques dans les connaissances sur les effets sur le développement ou les empreintes qui peuvent durer au niveau transgénérationnel. Il existe des preuves que les anciens ASM, tels que l’acide valproïque, la phénytoïne et le phénobarbital, sont associés à la tératogenèse et à des risques accrus de malformations congénitales majeures. Des tendances de risque ont également été découvertes pour la lamotrigine. Cependant, les informations manquent pour savoir si les ASM peuvent favoriser des trajectoires neurodéveloppementales et neurologiques défavorables sans malformations. Dans le paysage des ASM disponibles, le choix des molécules à tester est crucial. Globalement, des études précliniques sur les risques neurodéveloppementaux de l’exposition pendant la grossesse existent pour les ASM de 1ère et 2ème génération, mais sont rares pour les ASM de 3ème génération.

C’est pourquoi nous examinerons les risques potentiels d’effets neurodéveloppementaux et transgénérationnels provoqués par les ASM de 3e génération, tels que le brivaracetam, le cénobamate et le perampanel. Ces nouveaux ASM ont des mécanismes d’action neuronale diversifiés qui pourraient élargir le choix thérapeutique afin d’améliorer la gestion des crises d’épilepsie cliniques pendant la grossesse. Dans le WP1, nous examinerons le passage et les effets des ASM sur des modèles humains placentaires ex-vivo ; le WP1 informera les études in vivo dans le WP2, où nous sélectionnerons d’abord les ASM ayant une perméabilité ou une toxicité placentaire plus élevée et suivrons les éventuels résultats fonctionnels et neurodéveloppementaux dépendant du temps dans les premières générations (F1) et les générations F2-F3. Afin d’élargir l’arsenal des ASM pertinentes pour la grossesse, nous devons d’urgence exclure les trajectoires tératogènes défavorables au développement qui peuvent être spécifiques à une molécule, émergentes et peut-être stables d’une génération à l’autre.