Spectre de l’Alcoolisation Fœtale : identification de marqueurs neuroanatomiques en IRM (SAFIR) – David Germanaud

Contexte.

L’exposition prénatale à l’alcool est une cause majeure d’incapacité cognitive et comportementale par une maladie du développement affectant le cerveau, responsable de troubles du neurodéveloppement et correspondant au diagnostic clinique de troubles du spectre de l’alcoolisation fœtale (TSAF). Cependant, l’insuffisance des moyens diagnostiques et de pronostic reste un frein à des stratégies de prise en charge efficaces et évaluables. En effet, en l’absence des signes cliniques spécifiques du syndrome d’alcoolisation fœtale (SAF), le diagnostic probabiliste des formes non spécifiques (TSAF-NS), plus fréquentes (>5‰ vs. 1‰), est difficile et passe souvent inaperçu. En outre, le pronostic est mal prévu par la clinique et le niveau d’exposition. De nouveaux marqueurs diagnostiques et pronostiques sont donc nécessaires. L’insuffisance de croissance cérébrale est la principale caractéristique neuroanatomique des TSAF, associée à des malformations calleuses et vermiennes rares. Sous réserve de s’adapter au cerveau « trop petit » et de données suffisantes, la neuroanatomie computationnelle en IRM pourrait donc révéler de tels marqueurs.

Hypothèses et objectifs.

Des structures ou régions singulièrement affectées par la réduction de volume cérébrale fourniraient des marqueurs en neuroimagerie, mais les résultats publiés à ce jour restent équivoques. En effet, la morphométrie cérébrale en contexte de réduction globale de taille n’est pas simple. En particulier on ne passe pas d’un grand à un petit cerveau même typiques par un simple zoom linéaire, ce qui rend nécessaires des modèles non-linéaires d’effet de taille sensibles à l’allométrie (changement de forme avec la taille). Le projet SAFIR abordera la question de façon innovante en profitant de l’expertise en la matière du coordinateur et coll., ainsi que de son activité diagnostique de référence (CHU Robert-Debré, centre d’excellence InovAND, AP-HP) donnant accès à un large jeu de données clinique et IRM de TSAF et à des données contrôle. Les chances de trouver des marqueurs pertinents seront accrues par a) l’étude des régions et structures dont l’intégrité anatomo-fonctionnelle est suspectée, b) des outils de segmentation croisés ou robustes pour limiter les biais méthodologiques, c) des modèles à loi de puissance pour sensibiliser la détection d’anomalies et les distinguer des effets de taille non spécifiques, d) des modèles multivariés pour intégrer la valeur clinique individuelle limitée des marqueurs potentiels, e) un jeu de données de taille et cohérence suffisante.

Données*, méthodes et organisation.

SAFIR comprendra 4 étapes sur 18 mois. 1) Mise à disposition des données*. Le jeu de données TSAF issu du soin, utilisé dans le cadre de la recherche n’impliquant pas directement la personne humaine, comprend 150 IRM 3DT1 et de diffusion haute résolution de patients de 6 à 20 ans, diagnostic établi sur critères internationaux, évaluation psychométrique standardisée. L’échantillon contrôle apparié (137 sujets dont 50, même séquences et imageur) est fourni par la réutilisation de données issues de la recherche. 2) Traitement d’images. En IRM T1, on s’appuiera sur des outils de segmentation robustes du cervelet et des structures profondes, ou croisées à des outils innovants développées en interne pour les hémisphères. Les données de diffusion seront utilisées pour segmenter le corps calleux. On génèrera au plus 30 paramètres morphométriques. 3) Analyse allométrique comparative. La loi d’effet de taille de chaque paramètre sera apprise avec un modèle de puissance chez les contrôles et les patients (SAF, TSAF-NS) pour déterminer si la maladie affecte les relations allométriques typiques. Les paramètres s’écartant des valeurs attendues pour le volume cérébrale seront considérés comme marqueurs potentiels. 4) Combinaison des marqueurs et modèles prédictifs. Chaque marqueur n’étant ni très spécifique ni associé à une grande part de variance fonctionnelle, nous les combinerons à l’aide d’algorithmes d’apprentissage automatique pour tenter d’identifier une signature neuroanatomique du SAF puis de l’étendre aux TSAF-NS, et pour optimiser des modèles multivariés du phénotype cognitif.

Perspectives et impact en santé publique.

SAFIR préfigure un projet de grande base de données prospective pour la recherche sur les TSAF. Les marqueurs émergents seront proposés pour validation dans un cadre clinique multisite. Incluant les TSAF-NS, ils faciliteront les études épidémiologiques mais aussi l’élaboration et la validation de mesures de prévention, de réduction des risques et d’intervention précoce individualisée, pour une meilleure conception des stratégies d’accompagnement des enfants vulnérables parce qu’exposés à l’alcool et de soins des enfants affectés. Ils aideront aussi à comprendre la toxicité neurodéveloppementale de l’alcool en révélant son impact différentiel sur la croissance et les conséquences fonctionnelles des déséquilibres neuroanatomiques engendrés.