Exposition au tabac in utero et trajectoires pulmonaires de l’enfance à l’âge adulte : impact sur la régénération alvéolaire (ANTETAB)

Contexte scientifique :

L’exposition prénatale des enfants à la fumée de tabac reste élevée dans le monde entier. Aux États-Unis, on estime que 400 000 nouveau-nés sont exposés chaque année. Le tabagisme pendant la grossesse entraîne un tabagisme passif chez le fœtus. Il est associé à diverses complications obstétricales et constitue un facteur modifiable majeur de morbidité maternelle et fœtale. Ainsi, il augmente le risque de mortinatalité in utero, de faible poids de naissance et de retard de croissance intra-utérin. De plus, l’exposition au tabac secondaire a un impact direct sur le développement pulmonaire et la morbidité respiratoire. Elle augmente le risque de dysplasie broncho-pulmonaire modérée et sévère, altère la fonction pulmonaire et accroît le risque d’infections des voies respiratoires inférieures et d’asthme dans l’enfance, le risque de tabagisme, de dépendance à la nicotine et d’initiation précoce au tabac. Cependant, la manière dont le tabac affecte le développement pulmonaire et induit des conséquences à long terme reste à déterminer.

On sait que la qualité du développement pulmonaire joue un rôle essentiel dans la fonction pulmonaire à l’âge adulte. Elle fait partie des déterminants précoces de la fonction pulmonaire à l’âge adulte. Le développement pulmonaire normal peut être altéré en cas de naissance prématurée et de retard de croissance intra-utérin (RCIU). Par conséquent, le tabac peut jouer un rôle direct sur le poumon en développement, mais aussi indirect en favorisant le RCIU et la naissance prématurée, qui sont à leur tour liés à des anomalies du développement alvéolaire et vasculaire.

Objectifs principaux :

Comparer les capacités de régénération alvéolaire des cellules mésenchymateuses (fibroblastes) et des cellules alvéolaires de type 2 de souris exposées ou non au tabagisme passif, en évaluant la formation d’organoïdes alvéolaires.

Hypothèse de recherche :

Nous supposons que la consommation de tabac par la mère pendant la grossesse module les différentes populations de cellules pulmonaires fœtales du micro-environ-nement en particulier les fibroblastes. Les capacités de régénération alvéolaire seraient altérées conduisant à un développement alvéolaire et bronchique pulmonaire anormal lié à une diminution du contenu lipidique de la niche des cellules souches mésenchymateuses et à une altération des voies de lipogenèse telles que les voies PPARγ / SREBP. L’induction de ces facteurs de transcription majeurs impliqués dans la synthèse des lipides, en particulier SREBP et PPAR (avec des agonistes connus) dans les fibroblastes réorienterait ces cellules vers un profil lipogénique (lipofibroblastes). Cette induction pourrait contribuer à créer un environnement favorable à la croissance et la multiplication des AT2 nécessaire pour induire la régénération alvéolaire chez les fœtus exposés en prénatal au tabac.

Méthodes :

Les capacités de régénération alvéolaire seront évaluées par la capacité des cellules mésenchymateuses alvéolaires humaines et murines à induire la formation d’alvéolosphères en coculture 3D avec des AT2. Pour ce faire, deux types de prélèvements seront étudiés. 1) des poumons de souriceaux dont les mères ont été exposées pendant la gestation à la fumée de cigarette 2) des explants pulmonaires humains obtenus à partir de fœtus décédés in utero exposés ou non au tabac. Le profil lipidique des fibroblastes des fœtus / souriceaux exposés sera évalué et comparé à celui des poumons non exposés par immunomarquage, coloration Lipidtox et analyse lipidomique du surnageant des fibroblastes. Les populations cellulaires du parenchyme pulmonaire des fœtus humains exposés au tabac secondaire par rapport aux fœtus non exposés seront étudiées par Single cell RNAseq. Enfin, nous effectuerons une reprogrammation pharmacologique des fibroblastes vers un profil lipidique et évaluerons son impact sur les processus de régénération alvéolaire en traitant les fibroblastes et les souris avec un activateur de SREBP appelé T0901317 et des agonistes PPAR (saroglitasar, curcumine, rosiglitazone).

Impact attendu sur la santé publique et perspectives :

Nous espérons démontrer l’altération de la régénération alvéolaire dans le développement pulmonaire anormal induit par la fumée de cigarette secondaire et déterminer le rôle de la niche des cellules souches mésenchymateuses dans ce processus. L’exposition au tabagisme génère des coûts de santé importants à court et long terme. L’identification des mécanismes permettant la régénération de la structure pulmonaire chez ces fœtus et nouveau-nés est essentielle dans un contexte où aucune thérapie n’est disponible.