Emulation d’un essai clinique de sécurité au cours du traitement de la polyarthrite rhumatoïde par un inhibiteur de Janus kinase dans une population en vie réelle à partir des données du système national des données de santé SNDS

Contexte

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie rhumatismale inflammatoire chronique évolutive dont les

répercussions fonctionnelles, psychologiques, sociales et professionnelles peuvent être majeures pour le

patient. De nombreux traitements immuno-modulateurs sont disponibles mais on observe un échappement thérapeutique avec leur utilisation au long cours. C’est dans ce contexte qu’ont été développés et commercialisés les inhibiteurs de Janus kinase (anti-JAK), nouvelle ligne thérapeutique efficace de la PR. L’évaluation de la sécurité au cours des essais cliniques a mis en évidence des effets secondaires graves comme les évènements cardiovasculaires graves (MACE), les infections graves ou la survenue de cancers solides. L’agence du médicament américaine a ainsi requis la réalisation de l’essai clinique de sécurité ORAL surveillance, évaluant le risque de MACE, d’infections graves et/ou de cancers sous tofacitinib (JAKi) en comparaison aux anti-TNF. Les auteurs ont inclus les patients ayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire et âgés de plus de 50 ans. Le risque de MACE était plus élevé mais non significatif pour le tofacitinib 5 mg, et le risque de cancer était significativement augmenté.

Les données et les preuves en vie réelle (RWD et RWE) sont de plus en plus prises en compte dans les décisions des agences de santé puisqu’elles concernent la population cible et non la population sélectionnée des essais cliniques. En effet, la RWE est l’évidence clinique de l’efficacité et de la sécurité des produits de santé à partir des données de vie réelle, et apporte des résultats complémentaires à ceux des essais cliniques, en incluant des populations plus larges de patients. Afin de calibrer les études de RWE, l’émulation d’essais cliniques avec les RWD est utile. Bien que des études observationnelles aient été réalisées à partir de bases de données médico-administratives aux Etats-Unis et en France, aucune n’a reproduit les conditions de l’essai ORAL surveillance pour évaluer tous les évènements indésirables, à la fois les critères principaux et secondaires.

Objectifs

1) comparer les risques d’évènements indésirables parmi les patients initiant le tofacitinib et ceux initiant un anti-TNF en reproduisant l’essai clinique de sécurité ORAL surveillance à partir des données en vie réelle de la base médico-administrative française Système National des Données de Santé [SNDS].

2) comparer les risques des mêmes évènements indésirables parmi les patients initiant le tofacitinib et ceux initiant un anti-TNF, selon que les patients soient ou non éligibles à l’essai ORAL surveillance.

Méthodes

Les données seront extraites du Système National des Données de Santé [SNDS]) qui comporte les informations de 99% des personnes résidant en France soit 67 millions d’individus. Pour émuler l’essai clinique ORAL surveillance, nous précisons les critères d’éligibilité, les traitements évalués, les critères de jugement, le suivi, l’inférence causale et les analyses statistiques à la fois pour l’essai clinique ciblé et l’essai reproduit avec les données RWD. Afin de limiter le biais de sélection dû aux utilisateurs prévalents, nous identifierons les nouveaux utilisateurs de chacun des traitements: tofacitinib et anti-TNF (adalimumab et etanercept). Pour comparer le risque d’évènements indésirables des patients qui sont éligibles à l’essai ORAL surveillance à ceux qui ne le sont pas, nous réaliserons une étude de cohorte. Les critères de jugement principaux seront les MACE et cancers et les critères secondaires comprendront les infections graves, la toxicité hépatique, les cancers cutanés non mélanome, les décès toute cause, les évènements thromboemboliques, cardiovasculaires autres que MACE.

Pour l’émulation d’essai et l’étude de cohorte, nous décrirons les caractéristiques des patients, nous estimerons les taux d’incidence des évènements indésirables. L’analyse principale comportera l’estimation d’un hazard ratio cause-spécifique (CSHR) et son intervalle de confiance à 95%. Pour ajuster les analyses selon les facteurs de confusion à l’inclusion, nous estimerons des HR pondérés (CSHRw) par des poids stabilisés par l’inverse du score de propension de haute dimension.

Perspectives

La balance bénéfice-risque fait partie intégrante de la décision médicale partagée de prise en charge thérapeutique, et cela explique le besoin d’information concernant la sécurité en vie réelle. Ainsi, les résultats de ce projet seront utiles pour l’évaluation de la sécurité d’un des anti-JAK, et en particulier concernant les patients qui n’auraient pas été inclus dans des essais cliniques.